Rettocolite ulcerosa (RCU).

È malattia infiammatoria cronica dell’intestino crasso; le lesioni sono limitate alla mucosa, ed hanno tendenza all’emorragia; interessano primariamente il retto e si estendono poi in senso caudo-craniale in modo continuo. L’etiologia è sconosciuta.

Il sanguinamento rettale è il sintomo costante. Il decorso è cronico intermittente. I quadri clinici variano e seconda dell’estensione delle lesioni e della loro attività e severità.

Epidemiologia

È presente in tutto il mondo. Aree a più elevata incidenza: Nord Europa, Nord America ed Australia. In Italia incidenza (nuovi casi/anno) = 5/100.000/anno; prevalenza (n° casi su n° abitanti) = 65/100.000. Incidenza è rimasta stabile negli ultimi 25 anni.

Malattia colpisce i giovani-adulti (25-40 anni), ma può insorgere a tutte le età (il secondo picco è alla settima decade).

Fattori di rischio

Tendenza alla familiarità. Altro fattore di rischio è l’uso di contraccettivi orali + associazione inversa con il fumo di sigarette. Efficacia della nicotina nel controllo delle fasi attive di malattia.

Anatomia patologica

Nel 20% dei casi è interessato l’intero colon; nel 30-40% le lesioni si estendono oltre il sigma; nel 40-50% sono limitate al retto ed al retto-sigma. Retto è sempre leso e lesioni si estendono prossimalmente in modo uniforme: assenza di tratti sani intercalati a tratti malati. Ma talora quadri di enterite segmentaria.Apparente risparmio del retto nei casi trattati con terapia topica. Nella pratica dell’endoscopia digestiva si vede che quest’ultima affermazione non è sempre vera, in quanto talvolta i tratti lesi sono più prossimali e quelli distali sono risparmiati. Estensione al colon prossimale nei casi più gravi.

Quadro macroscopico: componente emorragica delle lesioni; parete del colon non è ispessita, ma è emorragica e la sua superficie interna edematosa, iperemica e granulare con fragilità mucosa. Ulcerazioni estese in superficie, ma non approfondentisi come nel Crohn. Nelle forme estese queste ulcerazioni possono avere al loro interno piccole aree di mucosa sana con aspetto a bottone di camicia (diagnosi differenziale con morbo di Crohn). Polipi infiammatoridi forma e dimensioni variabili ed in numero variabile (anche centinaia) = esuberante rigenerazione tissutale + non significato neoplastico. Ma va sempre effettuato controllo istologico con biopsia in corso di colonscopia. Infiammazione confinata alla mucosa e parte superficiale della sottomucosa. Può esservi edema della lamina propria con vasi fortemente dilatati e congesti e stravaso di globuli rossi (emorragie intramucose). Infiltrato infiammatorio leucocitario = neutrofili, plasmacellule, macrofagi, eosinofili e mastcellule. Neutrofili > cripte di Lieberkuhn > ascessi criptici caratteristici, ma non patognomonici della rettocolite. L’impegno dell’epitelio è costante = marcata riduzione del secreto delle cellule caliciformi (deplezione mucinica) + disordine dell’architettura ghiandolare per distorsione delle cripte. Molte plasmacellule (infiltrato infiammatorio) + impegno epiteliale = elementi di distinzione tra RCU e coliti acute autolimitantesi batteriche. Nelle forme gravi e nel megacolon le ulcere (di solito superficiali) possono estendersi in profondità sino alla muscolare > necrosi ischemica.

A differenza del Crohn, nella RCU le lesioni anatomo-patologiche si modificano in relazione alle fasi di malattia. Attività delle lesioni è intermittente così come le fasi di malattia. Anche le lesioni vanno in remissione. Restano presenti all’esame istologico alterazioni dell’architettura ghiandolare con cripte accorciate (atrofia) e distorte.

Etiologia e patogenesi

Etiologia sconosciuta. Patogenesi: ipotesi su allergie alimentari, reazioni autoimmuni, alterazioni della biologia dell’epitelio e disturbi psicosomatici. Meccanismi immunitari; a favore di questa teoria:

• associazione tra rettocolite e patologie autoimmuni organospecifiche;
• autoanticorpi presenti non organo-specifici: anticorpi anticitoplasma dei neutrofili con pattern perinucleare (p-ANCA) caratteristici della malattia;
• autoanticorpi in circolo e nel colon diretti verso la tropomiosina presente nell’epitelio del colon;
• associazione inversa tra appendicectomia e RCU: ruolo dei follicoli linfatici dell’appendice nella regolazione dell’omeostasi immunitaria dell’apparato digerente;
• alterazioni del metabolismo dei grassi a catena corta: butirrato + aumentata permeabilità epiteliale + abnorme produzione di muco;
• psicosomatismo + somatopsichismo;
• rapporto inverso con fumo + ex–fumatori.

Sintomatologia e forme cliniche

Sede delle lesioni iniziali è il retto. Distribuzione delle lesioni è intraparietale (mucosa).

Tipo di lesione = essudativo-emorragica. Sanguinamento rettale sempre + diarrea, mucorrea, tenesmo rettale, dolore addominale.

A differenza del Crohn, nella RCU non c’è periodo prodromico.

Può presentarsi acutamente > dd (diagnosi differenziale) con colite acuta autolimitantesi batterica.

Presentazione:

sanguinamento rettale con sangue verniciante le feci (se malattia rettale) oppure frammisto a feci se malattia più estesa.

Assenza di sangue è criterio di esclusione di diagnosi di RCU. Diarrea = maggiore frequenza di emissioni di feci liquide + tenesmo rettale per infiammazione rettale + muco + sangue e pus.

Genesi diarrea = meccanismi secretivi + alterati scambi ionici + alterazione motilità colon + essudazione intraluminale. Tenesmo per ridotta capacità rettale. Nei pazienti con proctite o sigmoproctite può esservi stipsi. Dolore addominale = crampiforme.

Anemia ipocromica sideropenica nel 50% + dimagramento per ridotto apporto calorico, perdita di proteine, ipercatabolismo.

Forme cliniche

40-50% dei casi le lesioni limitate al retto-sigma (proctosigmoidite o colite distale); 1/3 di queste forme sono solo retto. 30-40% le lesioni vanno oltre il sigma sino alla flessura splenica (colite sinistra). 15-30% dei casi le lesioni si estendono al colon trasverso (colite estesa) e all’intero colon (colite totale).

Nelle coliti distali sanguinamento è costante in fase attiva, ma diarrea può mancare.

Estensione della lesione condiziona i sintomi.

Entità dei sintomi dipende da entità delle lesioni valutabili endoscopicamente e istologicamente (biopsie).

Sintomi: diarrea emorragica + tachicardia e febbre + aumento VES + leucocitosi + PCR + mucoproteine + alcalosi metabolica ipocloremica + ipopotassiemia.  Nei casi gravi > megacolon tossico.

Storia naturale

Decorso intermittente nei ¾ dei casi (75% dei casi) > riaccensioni e remissioni spontanee o indotte da trattamento medico. Nel 20% dei casi decorso è cronico continuo. Estensione delle lesioni non influenza numero e frequenza delle riaccensioni, ma ne condiziona la severità.

A differenza del Crohn, quando c’è remissione c’è anche estinsione delle lesioni infiammatorie floride. Poiché le lesioni interessano la mucosa dell’intestino crasso, esplorabile endoscopicamente, allora la loro quiescenza può essere documentata visivamente ed istologicamente con biopsia ed esame istologico. Ad ogni riaccensione può esservi un’estensione in senso caudo-craniale delle lesioni; ciò può accadere in modo particolare per le coliti distali.

Mortalità per RCU = 0, eccetto la mortalità chirurgica. Qualità vita = accettabile.

20% dei casi trattati chirurgicamente con colectomia per refrattarietà alla terapia medica, più che per complicanze.

Opzione chirurgica è procto-colectomia con anastomosi ileo-anale e confezione di pouch (tasca) ileale. Nel 25% dei casi > infiammazione aspecifica della pouch, detta “pouchite”.

Etiologia della pouchite è ignota, ma sicuramente giocano fattori legati alla funzione reservoir della mucosa ileale, originariamente non destinata a questa funzione.

I sintomi della pouchite sono gli stessi della RCU: episodi in genere isolati, ma nel 15-20% dei pazienti la pouchite può avere decorso cronico, continuo o intermittente.

Classificazione della RCU:

Sede/estensione:

1. retto (proctite)
2. retto-sigma (proctosigmoidite o colite distale)
3. retto + sigma + colon discendente (colite sinistra)
4. retto + sigma + discendente + trasverso (colite estesa)
5. retto + sigma + tutto colon + cieco (colite totale) .

Attività clinica:

1. remissione (assenza di sintomi)
2. attività lieve (sanguinamento lieve incostante + meno di 4 evacuazioni + non sintomi generali + VES normale)
3. attività moderata (sanguinamento evidente e costante + più di 4 evacuazioni + sintomi generali lievi + VES < 30)
4. attività severa: sanguinamento evidente e costante + > 6 evacuazioni + sintomi generali evidenti + VES > 30 + alcalosi metabolica + tachicardia superiore a 95 battiti/minuto.

Attività endoscopica:

1. non lesioni infiammatorie attive (mucosa normale o pallida atrofica)
2. lesioni minime: perdita del reticolo vascolare, iperemia, fine granulosità
3. lesioni lievi–moderate = mucosa granulare, non fragile, petecchie emorragiche
4. lesioni di media gravità: sanguinamento ai microtraumi, friabilità della mucosa
5. lesioni severe: ulcere e sangue libero nel lume.

Attività istologica:

1. remissione: infiltrato infiammatorio scarso, distorsione e atrofia ghiandolare;
2. attività lieve: emorragie intramucose, aumento infiltrato infiammatorio con neutrofili + deplezione mucinica epiteliale;
3. attività moderata: più marcato infiltrato infiammatorio, ascessi criptici, microascessi;
4. attività severa: erosioni estese, distruzione ghiandolare, essudazione.

Complicanze

Le più frequenti sono le manifestazioni extraintestinalile quali, specie nei Pazienti con lesioni estese a tutto il colon, possono essere ricorrenti e tendono anche a regredire spontaneamente.

Articolazioni = artrite (15-20%). Grosse articolazioni, migrante o monoarticolare: dolore e limitazione funzionale. Nel 2-5% spondiliti anchilosante e sacroileite.

Altre complicanze: occhio (irite ed episclerite);

cute (eritema nodoso e pioderma gangrenoso);

albero epatobiliare (colangite sclerosante primitiva, pericolangite, epatite cronica) e rene (nefrolitiasi).

Complicanza locale: distensione acuta del colon + febbre + tachicardia + disidratazione + squilibri elettrolitici: è il megacolon tossico> Rx diretta addome = colon trasverso diametro superiore a 7cm. Frequenza: 2-15% dei casi. Emergenza > ricovero in ambiente specializzato > perforazione trasverso o sigma può avvenire.

Carcinoma: rischio è superiore a popolazione generale; fattori di rischio: durata RCU ed estensione lesioni. Rischio è 20 volte superiore nei pazienti con RCU da 10 anni rispetto popolazione normale. 75-80% dei pazienti che sviluppano cancro hanno lesioni a tutto il colon. Displasia epiteliale è lesione precancerosa > sorveglianza endoscopica. Nel corso di ogni controllo endoscopico vanno eseguite biopsie seriate a distanza di 10-12 cm per individuare displasia. Se displasia severa > colectomia profilattica.

Diagnosi

Quadro clinico: anamnesi + quadro colonscopico + istologia del colon-retto.

Esame feci: pus, eritrociti ed eosinofili sono presenti nella RCU; bisogna escludere infezioni da Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clostridium Difficile, Amoeba. Aumento VES, proteina C reattiva, mucoproteine, conta piastrinica, caduta emoglobina ed albumina + leucocitosi neutrofila. Valutazione macro e microscopica dell’intestino crasso. Non può essere fatta diagnosi di RCU senza endoscopia ed istologia. Rx clisma a doppio contrasto > valutazione lesioni d’insieme.

Valutazione dello stato di malattia.

È importante e può essere effettuato seguendo i criteri di classificazione riguardanti la clinica, l’endoscopia e l’istologia. Ricordare Rx diretta addome per megacolon tossico.

Terapia

Contenere la flogosi + controllare i sintomi.

Forme lievi > trattamento ambulatoriale e controlli clinici e strumentali a tempi standard.

Forme severe > ricovero ospedaliero.

Farmaci:acido 5-amino-salicilico, cortisonici + immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina) per via sistemica o rettale (quest’ultima specie per le forme distali). Farmaci biologici: anti-TFN (Tumor Necrosis Factor), anti-interleuchine.

Colite Indeterminata (CI o IC, Indeterminate Colitis): si tratta di una malattia di acquisizione relativamente recente, nella quale la flogosi è limitata al colon, con caratteristiche istologiche, cliniche, radiologiche ed endoscopiche tali da non permettere una classificazione, poichè non riconducibili nè al MC nè alla RCU; nel 13-20 % dei casi si tratta di forme iniziali di una delle due. Al pari di MC ed RCU, la malattia può insorgere a qualsiasi età, con una predilezione per i primi decenni di vita e con un secondo picco di incidenza, dai 55 ai 65 anni.

La CI rappresenta una realtà emergente.

Nel 2005, il gruppo di lavoro del Congresso Mondiale di Gastroenterologia di Montreal ha raccomandato di utilizzare il termine IBD-U (inflammatory bowel disease, type unclassified), ovvero IBD di tipo non classificata, per quei casi in cui, dopo biopsia perendoscopica, l’esame istologico non è suggestivo nè per MC nè per RCU, e di riservare il termine Colite Indeterminata solo quando, a seguito di colectomia, non si ottiene una diagnosi definitiva.

La maggior parte dei casi di CI alla fine evolvono (prevalentemente) verso una RCU, altre verso un MC, anche se per una percentuale di pazienti permane una diagnosi di CI per molti anni, senza alcun segno di viraggio verso le caratteristiche tipiche di una delle due malattie.

La CI potrebbe rappresentare un sottogruppo distinto, a sè stante, di IBD. Ad oggi, non esistono criteri istologici o riscontri diagnostici specifici per la diagnosi di CI, che, quindi, resta una diagnosi di esclusione.

Clinica

La CI è generalmente caratterizzata dal risparmio del rettoe dalla presenza di lesioni segmentarie; altri elementi macroscopici comprendono ulcere estese, il possibile coinvolgimento del colon destro, anche se la compromissione del colon distale (colon sinistro) è più severa, la presenza di una infiammazione estesa a più del 50% della superficie mucosa, con eventuale dilatazione del colon associata con megacolon tossico.

Istologia

Nella CI la distinzione e definizione istologica manca.

Gli elementi microscopici sono caratterizzati dalla presenza di ulcere profonde ed estese, infiammazione transmurale, priva di aggregati linfoidi (tipici del MC) e di granulomi epitelioidi transmurali, mentre si può osservare la perdita di cellule muscolari liscie (miocitolisi) e la presenza di congestione vascolare, oltre che di microgranulomi nelle aree di flogosi, di distorsione delle cripte e di monociti nella muscolaris propria.

Sintomi

La sintomatologia, nella grande maggioranza dei casi (95%), è contraddistinta da alvo diarroico all’esordio, nel 72% dei casi vi è presenza di diarrea ematica e nel 74% dolore addominale; una minima percentuale di pazienti presenta perdita di peso (44%) e febbre (26%).

Un terzo dei Pazienti affetti da CI può presentare manifestazioni extraintestinali, con interessamento di numerosi organi ed apparati, tra cui fegato e vie biliari (colangite sclerosante primitiva), cute (eritema nodoso, pioderma gangrenoso), apparato oculare (uveite, episclerite), articolazioni (artropatia periferica, spondilite anchilosante, sacro-ileite).

Per la diagnosi differenziale della CI è importante la valutazione globale (clinica, endoscopica, radiologica, istologica). L’esame istologico non è dirimente, perché alcune lesioni, pur essendo più tipiche di una delle due malattie principali, RCU e MC, possono a volte riscontrarsi anche nell’altra; inoltre non c’è una sola caratteristica istologica che sia sempre presente o sempre assente nelle due malattie.

Terapia

Come per RCU e MC, anche per la Colite Indeterminata, non si può affermare che la dieta abbia rilevanza nel migliorare e/o peggiorare la sintomatologia e/o il decorso della malattia. È comunque opportuno, nelle fasi acute della malattia, evitare tutto ciò che può causare diarrea (latticini e cibi ricchi di scorie) o aggravare l’infiammazione (cibi piccanti, cioccolato, alcolici); non esiste però una dieta particolare di riferimento.

Il trattamento medico della CI è simile a quello comunemente usato per RCU e MC. La natura cronica ed intermittente delle IBD impone trattamenti a lungo termine, condotti il più delle volte con l’alternanza o l’associazione di diversi farmaci. Per quanto concerne la risposta terapeutica, quella della CI risulta più bassa rispetto alla RCU e, per contro, risulta migliore rispetto al MC.

Corticosteroidi (Idrocortisone, Prednisone e Metilprednisolone, Budesonide, Beclometasone dipropionato)

Agiscono sul sistema immunitario e riducono la proliferazione dei linfociti e dei monociti-macrofagi, come anche la migrazione dei neutrofili nei siti di infiammazione.

Nutrizione enterale (NE)

Serve ad ottenere il miglioramento dello stato nutrizionale e, probabilmente, attraverso la riduzione del carico antigenico orale, si ottiene una positiva modificazione della flora batterica endoluminale.

Aminosalicilati (Mesalazina, Salazosulfapiridina o Sulfasalazina, Balsalazide)

Il meccanismo d’azione degli aminosalicilati non è completamente noto, ma si ritiene sia di tipo antinfiammatorio (e non antidiarroico).

Immunosoppressori (Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Methotrexate, Ciclosporina A, Micofenolato Mofetile, Tacrolimus)

La 6-Mercaptopurina (6-MP) e l’Azatioprina (AZA), il suo profarmaco, sono analoghi purinici che vengono convertiti in 6-tioguanina. I metaboliti attivi interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici, ottenendo effetti antiproliferativi ed apoptotici sui linfociti attivati.

Il Methotrexate (MTX) è un analogo dell’acido folico ed è inibitore competitivo irreversibile dell’idrofolatoriduttasi. Interferisce con la sintesi del DNA ed ha effetti anti-infiammatori, quali la riduzione di citochine pro-infiammatorie e l’apoptosi dei linfociti.

La Ciclosporina A è un peptide lipofilo con molteplici effetti antiinfiammatori, tra cui la down-regolazione di IL-2 e l’inibizione della proliferazione e dell’attivazione dei linfociti T-helper.

L’acido micofenolico o meglio i suoi derivati perfezionati (micofenolato mofetil) è un antimetabolita che riduce la proliferazione linfocitaria attraverso l’inibizione della sintesi delle purine. Può essere considerato una discreta alternativa, qualora i trattamenti standard siano falliti, ma il suo impiego può essere limitato dagli effetti collaterali, in particolare gravi coliti.

Il Tacrolimus (anche noto come FK-506) è un antibiotico macrolide che attraverso il legame alla calcineurina sopprime la trascrizione di IL-2, TNFα, IFNγ e induce l’apoptosi dei linfociti T. Viene impiegato nella prevenzione del rigetto dopo trapianto ma può essere utile anche nel trattamento delle forme fistolizzanti di MC, o di RCU non responsive ad altre terapie.

Antibiotici (Metronidazolo, Ciprofloxacina, Ornidazolo)

Il coinvolgimento della flora microbica nella patogenesi delle MICI offre il razionale per la somministrazione di antibiotici attivi contro gli anaerobi intestinali, in particolare nelle malattie attive perianali e nelle complicanze settiche.

Il metronidazolo sembra portare beneficio solo nelle localizzazioni coliche ma non in quelle ileali.

La ciprofloxacina viene spesso somministrata in associazione al metronidazolo, ma la sua efficacia appare inferiore rispetto a quella degli steroidi.

L’ornidazolo, un antibiotico a largo spettro si è dimostrato in grado di ridurre in un anno le ricadute cliniche di 5 volte e di 3 volte quelle endoscopiche.

Farmaci biologici (Infliximab, Adalimumab)

Sembrano rappresentare la soluzione futura per il trattamento di molte patologie infiammatorie grazie alla loro elevata specificità d’azione molecolare. I primi farmaci biologici impiegati nella terapia delle MICI sono stati gli antagonisti del TNF-α come l’Infliximab, anticorpo monoclonale chimerico (75% murino, 25% umano) anti-TNFα. In Italia viene utilizzato anche l’Adalimumab, anticorpo monoclonale ricombinante umano di classe IgG1 che lega con alta specificità ed affinità il TNF-α. Più recente il Vedolizumab, che è un anti-interleuchina.

Chirurgia

Circa 1/3 dei pazienti con Colite Ulcerosa e circa il 75% dei pazienti con Malattia di Crohn richiedono un trattamento chirurgico per il controllo della malattia. Secondo alcuni studi la prognosi della CI risulta peggiore rispetto a quella delle altre IBD, in particolare alla RCU, constatandosi nella CI un maggior numero di recidive ed anche un maggior rischio operatorio e di complicanze postoperatorie.

Il trattamento chirurgico di Proctocolectomia totale ed anastomosi ileo-pouch anale (IPAA) è diventato il trattamento chirurgico di scelta per un gran numero di pazienti con RCU. Offre completo sollievo dei sintomi in pazienti che non rispondono alla terapia medica o che ne manifestano i possibili gravi effetti collaterali, ed elimina il pericolo di carcinogenesi, preservando la normale funzione dello sfintere e la defecazione. Questo trattamento richiede un’attenta selezione dei Pazienti; non è generalmente raccomandato nel MC a causa di alti tassi di insuccesso (30-50%), che porta alla rimozione della pouch, con significativa perdita di tratti del piccolo intestino, inoltre comporta gravi complicanze postoperatorie come infezioni pelviche e formazione di fistole.

Per quanto riguarda il ruolo di IPAA in pazienti con CI i dati sono piuttosto controversi. Alcuni studi hanno evidenziato un maggior tasso di insuccessi nei pazienti con IC in confronto ai pazienti affetti da RCU, mentre studi più recenti mostrano risultati più favorevoli, con percentuali sovrapponibili. L’aumento dell’incidenza di complicanze post-operatorie, dopo IPAA, nei pazienti con CI, segnalate in diversi altri studi, supporta l’opinione che tali Pazienti siano a maggior rischio di complicanze, come la sepsi pelvica e formazione di fistole. Il tasso di pouchite, ad esempio, è molto più alto nei soggetti con Colite Indeterminata (19%) che in quelli con RCU (5-8%). Dev’essere esperito ogni sforzo (prima di giungere all’intervento) nella diagnosi differenziale, al fine, soprattutto, di escludere la possibilità di una mancata diagnosi di MC.