MALATTIE DEL FEGATO

Le malattie del fegato (patologie epatiche) principali sono:

1. le epatiti, infettive o non infettive, acute e croniche
2. la cirrosi epatica con tutte le sue complicanze
3. la calcolosi, cioè i calcoli delle vie biliari
4. i tumori del fegato (epatocarcinoma)
5. i tumori delle vie biliari

TUMORI DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI

I principali tumori maligni del fegato e i tumori delle vie biliari sono l’epatocarcinoma ed il colangiocarcinoma.

Esistono lesioni epatiche benigne, definite LOS (Lesioni Occupanti Spazio).

Ovviamente è essenziale una diagnosi differenziale tra lesioni maligne e benigne.

Il colangiocarcinoma è un tumore maligno che riguarda le vie biliari.

Il cancro del fegato, che origine dal parenchima epatico e dalle sue cellule, è l’epatocarcinoma.

Cause dell’epatocarcinoma

• I principali fattori di rischio sono:
• le epatiti virali B e C
• la sindrome metabolica e la NASH (non Alcoholic Steato Hepatitis)l’alcolismo;
• la cirrosi epatica
• l’esposizione a tossici
• l’ assunzione di steroidi anabolizzanti

Sintomi

I sintomi iniziali possono essere sfumati o assenti.

Possono esserci tardivamente colorazione gialla della cute (ittero), difficoltà digestiva, dimagramento, inappetenza (anoressia).

Altri sintomi:

• presenza di una massa o di un fastidio al fianco destro, sotto l’arcata costale
• dolore all’emigabbia toracica destra e alla scapola destra
• comparsa di subittero o ittero
• perdita di peso
• astenia
• nausea
• inappetenza.

Diagnosi

La diagnosi del tumore al fegato e alle vie biliari si fa eseguendo esami del sangue, una ecografia dell’addome superiore ed una gastroscopia, per escludere altre cause di cattiva digestione.

L’ecografia del fegato dovrà distinguere lesioni occupanti spazio (LOS) benigne (cisti, angiomi) dal cancro del fegato.
Spesso è necesaria una biopsia epatica ecoguidata, cioè durante ecografia.

Altre indagini diagnostiche possibili:

• radiografia del torace
• ecografia
• Tomografia assiale computerizzata (TAC)
• Risonanza magnetica nucleare (RMN)
• Tomografia ad emissione di positroni (PET)
• agoaspirato o biopsia
• angiografia
• paracentesi
• esofagogastroscopia
• colonscopia
• laparoscopia.

      Epatocarcinoma                                  Epatocarcinoma alla TAC   

Terapia

Terapia chirurgica quando è possibile.

Alcolizzazione è una procedura terapeutica, eseguita durante ecografia, iniettando una sostanza alcolica che brucia il tumore.

La chemioembolizzazione si esegue raggiungendo la lesione attraverso le arterie ed iniettando nella stessa sostanze chemioterapiche che la distruggono.

Per i tumori delle vie biliari talora è possibile l’intervento chirurgico, oppure si procede al posizionamento di protesi, che permettono il passaggio della bile.

Attualmente, le possibilità di cura del cancro del fegato sono migliorate. Alcune di esse possono essere applicate singolarmente o in combinazione.

Esse sono:

• la chirurgia, e, in particolare:
• la resezione della porzione o lobo di fegato, in cui è localizzato il tumore. Il tumore può essere localizzato e operabile. Se la massa è unica (o se sono poche lesioni e il fegato ha una buona funzionalità, si può intervenire, asportando la parte del fegato malata (epatectomia). Gli interventi di resezione epatica del tumore possono essere eseguiti sia per via mini-invasiva (laparoscopica) che open (via laparotomica). Si può rimuovere anche un intero lobo, perché la parte restante può essere sufficiente a svolgere le normali funzioni. Tumore localizzato non operabile: il tumore, anche se è di piccole dimensioni, può non essere operabile a causa della cirrosi o di altre condizioni, che compromettono la funzionalità del fegato o le condizioni cliniche generali del Paziente. In questi casi, per migliorare la qualità della vita e allungarne la durata, si può comunque procedere con terapie interventistiche loco-regionali. Queste sono:
• la chemioembolizzazione o TACE (Trans Arterial Chemo Embolization): per mantenere in loco i chemioterapici, si possono occludere i vasi sanguigni che nutrono il tumore, tramite cateteri e microparticelle embolizzanti
• la termo-ablazione: la massa tumorale viene distrutta dal calore generato da una sonda a radio-frequenze radio, oppure con il laser o con le microonde
• radioembolizzazione (TARE o SIRT): è una tecnica nuova, che utilizza microsfere radioattive, iniettate, attraverso un catetere, direttamente nell’arteria epatica e nel tumore. La radioattività viene rilasciata localmente, senza danneggiare i tessuti sani. Ll tumore viene aggredito da una radioterapia specifica, veicolata direttamente sul bersaglio tramite i vasi sanguigni che irrorano la neoplasia.
• Altre possibilità sono:
• il trapianto: esistono precisi parametri per individuare i Pazienti candidabili a questo tipo di intervento
• la radiologa interventistica: sotto il controllo ecografico o radiologico, si iniettano sostanze per distruggere le cellule tumorali
• la chemioterapia: quando il tumore è in fase avanzata e/o la cirrosi è in stadi compromesso, con funzionalità epatica terminale, si mettono in atto terapie per controllare i sintomi e migliorare la qualità di vita. Se la compromissione non è completa, si possono utilizzare il sorafenibo il lenvatinib, antineoplastici, inibitori della proteina chinasi. In caso di progressione, si preferiscono farmaci di “seconda linea” di trattamento si basa su altre molecole denominate regorafenib e cabozantinib, che bloccano diverse protein-chinasi, comprese le chinasi coinvolte nell’angiogenesi tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE2), nell’oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e nel microambiente tumorale (PDGFR, FGFR). In particolare, regorafenib inibisce la forma mutata di KIT, un importante driver oncogenico nei tumori stromali gastrointestinali. In caso di tumore avanzato, da poco sono utilizzati farmaci immunoterapici, in particolare il nivolumab. Questo è un anticorpo monoclonale anti-PD-1 IgG4 umano. Nivolumab funziona come un inibitore del checkpoint, bloccando un segnale che avrebbe impedito alle cellule linfocitarie T attivate di attaccare il cancro, permettendo così al sistema immunitario di eliminare il tumore
• la radioterapia
• la SIRT (Selective Internal Radiation Therapy). la SIRT è un trattamento loco-regionale mirato. È indicata sia per i tumori primitivi che secondari (metastatici) del fegato.

Schema della TACE                                                                                                                                 TACE e livello di Alfa Feto Proteina 

La terapia del cancro del fegato varia in base allo stadio di malattia, puntando alla rimozione radicale del tumore, se questo viene diagnosticato nelle fasi iniziali, quando cioè non ha ancora dato metastasi e le sue dimensioni sono ridotte, e, in tal caso, si utilizzano la chirurgia, l’ablazione o il trapianto. In fase metastatica, invece, quando cioè il tumore si è ingrandito, ha invaso altri organi e dato ripetizioni anche a distanza, ci si concentra sul controllo della malattia con terapie sistemiche (immunoterapia e farmaci a bersaglio molecolare).

In ogni caso, una buona gestione della malattia richiede un approccio multidisciplinare per definire l’opzione migliore.

Ecco i dettagli dei trattamenti a seconda dello stadio.

Stadio Iniziale/Precoce / Early Stage dell’Epatocarcinoma – HCC.

Solo circa il 10% delle diagnosi avviene purtroppo in questo stadio.

Terapie praticabili: chirurgia e trapianto:

la resezione chirurgica è la rimozione della parte di fegato colpita. Tale opzione è praticabile se la funzionalità epatica è mantenuta.

Trapianto di fegato: considerato il trattamento gold standard, che rimuove sia il tumore che la cirrosi sottostante.

Trattamenti Locoregionali:

Termoablazione percutanea, con radiofrequenza o microonde: avviene con l’utilizzo di calore (radiofrequenze o microonde) per distruggere le cellule tumorali, inserendo elettrodi sotto guida ecografica. Essa comporta la distruzione del tumore con calore e può essere utilizzata per noduli di piccole dimensioni (< 5 cm) o come ponte verso il trapianto.

SIRT (Radioterapia Interna Selettiva): consiste nell’iniezione di microsfere radioattive direttamente nei vasi che nutrono il tumore.

Stadio Intermedio/Avanzato e Metastatico (non operabile).

Quando il tumore si è diffuso o non è operabile, si ricorre a terapie sistemiche che mirano a controllare la malattia e migliorare la sopravvivenza.

Immunoterapia (è lo standard di cura 2025-2026):

Durvalumab e Tremelimumab: è una combinazione approvata dall’AIFA che ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale.

Nivolumab e Ipilimumab: è un’altra associazione immunoterapica recentemente approvata dalla Commissione Europea.

Terapie Mirate (Target Therapy):

Lenvatinib (Lenvima): indicato come monoterapia per il carcinoma avanzato o non operabile in Pazienti che non hanno ricevuto precedenti terapie sistemiche, ma, recentemente, è utilizzato come seconda linea.

Sorafenib e Regorafenib: sono farmaci che riducono la nutrizione del tumore, impedendo la formazione di nuovi vasi sanguigni (anti-angiogenetici).

Nuove frontiere terapeutiche:

terapia Genica e CAR-T: sono in fase di sviluppo strategie sperimentali per ingegnerizzare le cellule immunitarie (come le CAR-T), affinché riconoscano e attacchino selettivamente le metastasi epatiche.

Altre opzioni disponibili sono:

la chemioembolizzazione (TACE): è una terapia locale, che inietta chemioterapici direttamente nel tumore tramite l’arteria epatica, utile per bloccare l’afflusso di sangue alla massa.

La radioterapia/radioembolizzazione: utilizzata per alleviare i sintomi o ridurre le dimensioni del tumore.

Prospettive e sopravvivenza

Ad oggi, la sopravvivenza a 5 anni per il tumore del fegato in Italia si attesta intorno al 17-20%, ma l’introduzione dei nuovi regimi di immunoterapia sta modificando le prospettive di cura per i Pazienti in stadio avanzato.

Metastasi da altri tumori (fegato metastatico), quindi non un tumore primitivo epatico:

se le metastasi provengono da altri organi (es. colon-retto), la chirurgia di resezione rimane l’opzione migliore, se tecnicamente fattibile.

La chemioterapia sistemica o le terapie mirate sono spesso utilizzate per ridurre le dimensioni delle metastasi prima della chirurgia (chemioterapia neoadiuvante) o dopo la chirurgia (adiuvante).

La scelta terapeutica dipende strettamente dalla funzionalità epatica residua (solitamente classificata come Child-Pugh) e dalle condizioni generali del paziente.