COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

ITTERO E PRURITO (Cap.1)

L’“ittero”
è la colorazione gialla che assumono le mucose e la cute quando aumenta
in circolo la bilirubina, quando nel siero ematico essa è superiore
a 2-3 mg./dl. Il prurito è il primo sintomo della colestasi.

“Colestasi”
è il termine con il quale si indica l’aumento dei sali biliari (dosaggio
plasmatico superiore a 6 micromoli/lt), siano essi soli (glicoconiugati
primari) o insieme ad altri componenti della bile (colesterolo, bilirubina).

Subittero
è la colorazione giallastra delle sclere e della mucosa sottolinguale  quando la bilirubina serica è compresa
tra 1,5 e 3 mg/dl.

La
bilirubina non coniugata è liposolubile; quella coniugata è idrosolubile;
entrambe hanno affinità per l’elastina.

Metabolismo della bilirubina

La bilirubina deriva dall’emoglobina dei globuli rossi invecchiati per
l’80% della sua produzione (250-300 mg. di pigmento prodotto nelle
24 ore) e per il 20% dal catabolismo di emoproteine diverse (mioglobina,
citocromo, catalasi, perossidasi).

La
bilirubina si lega all’albumina plasmatica: l’albumina ha tre siti
per legare la bilirubina; due sono ad alta affinità.

Fattori
endogeni ed esogeni competono con tale legame con rischio che venga
superata la barriera emato-encefalica e si determini un ittero nucleare,
cioè dei nuclei encefalici.

I
fattori endogeni che competono con il legame albumina-bilirubina sono:
il pH ematico (l’acidosi) e gli acidi grassi non esterificati.

Quelli
esogeni sono: la bromo-sulfon-ftaleina (BSF), il verde di indocianina
ed alcuni farmaci (i sulfamidici ed i salicilati).

La
bilirubina viene captata dalla cellula epatica dopo che si è staccata
dall’ albumina.

La
blirubina è una molecola non idrosolubile; la coniugazione che avviene
tramite l’enzima glicuronil-trasferasi, in presenza di acido uridin-difosfo-glicuronico
(UDPGA), la trasforma in monoconiugati e diconiugati e la rende idrosolubile.

Le
Sindromi di Gilbert e di Crigler-Najjar si hanno quando vi è un difetto
dell’enzima glucuronil-trasferasi.

I
coniugati della bilirubina sono escreti nel canalicolo biliare, come
anche altri anioni organici (la bromo-sulfon-ftaleina o BSF, il rosa
bengala e mezzi di contrasto colecistografici come la iodipamide).

I
sali biliari hanno un meccanismo di escrezione diverso. A riprova
di ciò abbiamo che nella sindrome di Dubin-Johnson l’escrezione dei
sali biliari è normale, mentre non lo è quella della bilirubina e
di altri anioni organici.

La
bilirubina è escreta con bile, eliminata nel lume intestinale, dove
batteri e flora intestinale, la trasformano in corpi bilinoidi o urobilinogeni,
che divengono biline color marrone, indi mesobilirubina ed infine
stercobilinogeno.

Dei corpi bilinoidi solo
una piccola parte torna al fegato formando il circolo enteroepatico,
mentre pochi vanno nel circolo sistemico e nelle urine.

L’urobilinogeno fecale si forma nella
misura di 50-250 gr./die; aumenta negli itteri emolitici, si riduce
in quelli ostruttivi. Nelle urine l’urobilinogeno è 4 mg./24 ore;
negli itteri ostruttivi è assente, aumenta in quelli emolitici. Il reperto urinario di
incremento di urobilinogeno con assenza bilirubina depone per  ittero emolitico.

Negli
itteri epatocellulari, quelli da danno epatico, l’urobilinogeno può
aumentare nelle urine per difettosa attività secretoria poichè il
circolo enteroepatico è interroto. L’urobilinogeno è ridotto nelle
urine in caso di accellerato transito intestinale e se è presente
insufficienza renale.

Classificazione degli itteri

Gli
itteri possono distinguersi in:

1- Itteri pre-epatici: sono quelli determinati
da eccesso di produzione di bilirubina eritropoietica, per eritropoiesi
inefficace, per emocateresi. Essi sono gli itteri emolitici e quelli
da  emoglobinopatie;

2-
Itteri epatici: si distinguono a loro volta in:

– 2A: itteri da deficit selettivo
di captazione, di coniugazione, di trasporto ed escrezione della bilirubina,
in assenza di danno  epatocellulare;

– 2B: itteri da deficit complesso in
presenza di danno epatocellulare acuto o cronico;

3-
Itteri post-epatici (o colestatici): sono gli itteri da ostruzione
intra o extra epatica delle vie biliari.

Diagnosi differenziale degli itteri

Nella
diagnostica del paziente itterico bisogna procedere con la solita
metodologia clinica:

iniziare
con l’anamnesi: indagare sul luogo di origine, sulla familiarità,
sui viaggi in zone endemiche, su eventuale abuso etilico, su chirurgia
addominale effettuata, su trasfusioni o altri contatti parenterali
subiti, su terapie farmacologiche seguite. E’ importante conoscere
i caratteri di esordio dell’ittero e la sintomatologia associata.

L’esame
obiettivo inizierà con il valutare le condizioni generali, lo
stato di nutrizione, se c’è anemia, se vi sono manifestazioni cutane
(spider naevi, porpora, lesioni da grattamento), se c’è ascite o se
vi sono circoli collaterali, epatosplenomegalia, segno di Murphey,
segno di Curvoisier-Terrier.

Si
richiederanno l’esame delle urine e delle feci per indagare sulla
bilirubinuria e sulla urobilinuria, per vedere se ci sono acolia,
ipocolia, sangue occulto fecale, steatorrea.

Gli
esami biochimici da richiedere saranno: dosaggio della bilirubina,
delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della gammaGT, l’elettroforesi
proteica, l’attività protrombinica, il colesterolo, i sali biliari,
i globuli rossi, l’emoglobina, i reticolociti, le piastrine, il test
di Coombs, le emoglobine patologiche.

Si
dovrà poi programmare lo studio delle vie biliari a mezzo di esami
strumentali come l’ecografia e/o la
Rx diretta dell’addome e/o la Colecistografia orale e/o e/o
la colangio-RMN e/o la
Colangiografia endovenosa o retrograda endoscopica
o percutanea.

Altre
indagini ematochimiche dovranno indagare i Markers delle epatiti,
si dovrà esegiuire il Test del digiuno, con fenobarbitale e  con prednisone.

Come
ultimi gradini delle indagini si penserà alla biopsia epatica ed alla
laparoscopia.

Tutte
le procedure diagnostiche di cui sopra, dal semplice esame obbiettivo
del paziente agli esami di laboratorio sino alle più sofisticate indagini
strumentali debbono essere prescritti seguendo un preciso criterio
metodologico essendo a conoscenza sia delle patologie che si vogliono
indgare (e che saranno esposte nel prosieguo del Compendio) sia delle
metodiche stesse alle quali il paziente viene inviato. Il quale paziente
deve essere messo al corrente con scrupolo di ciò cui va incontro,
con esauriente spiegazione del rapporto dei rischi e dei benefici
cui si espone.

Gli itteri pre-epatici (quelli del punto 1) si accompagnano a malattie
ematologiche.

Parliamo
degli itteri epatici, in particolare di quelli di cui al punto 2A
da deficit diversi. Mentre quelli del punto 2B sono quelli che si
accompagnano a malattie del fegato.

2A. Itteri epatici da deficit diversi.
Possono essere da:

a) difetto di captazione epatocitaria
(si ha allora innalzamento sierico della bilirubina indiretta): sono
quelli rappresentati dalla Sindrome di Gilbert, dall’ittero fisiologico
neonatale, dall’ittero postepatitico;

b) difetto di coniugazione (si ha sempre
innalzamento della bilirubina non coniugata): sono rappresentati dalla
Sindrome di Crigler-Naijar, dalla Sindrome di Gilbert, dall’ittero
dei prematuri, dall’ittero epatocellulare parziale delle insufficienze
epatiche di grado lieve;

c) difetto di escrezione (si ha innalzamento
sierico dell bilirubina diretta): si presenta come difetto isolato
senza colestasi nella Sindrome di
Rotor, di Dubin-Johnson ed associato alla colestasi negli itteri
da farmaci, nell’ittero gravidico, nell’ittero epatocellulare.

Descriviamo
ora le Sindromi itteriche:

Sindrome di Crigler-Najjar (difetto di coniugazione).

E’
un ittero congenito da alterato metabolismo epatico della bilirubina.
E’ un grave difetto congenito dell’enzima uridin-difosfo-glicuronil-trasferasi
(UDPGA) nei microsomi delle cellule epatiche.

Sindrome di Gilbert: è un’iper-bilirubinemia familiare non-emolitica. Colpisce
il 2-5% della popolazione. Riscontro occasionale. L’iperbilirubinemia
arriva a 1-5 mg/dl nel siero con elevazione della quota non-coniugata
(indiretta). La funzionalità epatica è normale. All’esame fisico il
fegato e la milza sono nella norma. Alcune alterazioni riscontrate:
riduzione della udp-glicuronil-transferasi con eccesso di bilirubina
mono-glicuronata ed una lieve riduzione di sopravvivenza dei globuli
rossi. Si diagnostica con il Test del digiuno, con il Test del fenobarbitale.
E’ una Sindrome benigna: non necessita terapia, non necessitano controlli.

Parliamo
ora degli itteri post-epatici, cioè quelli di cui al punto 3. Essi
sono:

A.
da ostacolo al deflusso biliare intraepatico (colestasi intraepatica)

B.
da ostacolo al deflusso biliare extraepatico.

Segni
associati all’ittero: epatomegalia, dilatazione delle vie biliari,
colecisti che può essere palpabile (idrope). Può intervenire un’infezione
delle vie biliari (colangite).

Cause
dell’ostruzione extraepatica:

• calcolosi del coledoco
• neoplasia del pancreas
• patologie della papilla vateriana
• compressioni estrinseche.